Biyolojik Rekonstrüksiyonun Gelişim Süreci (HOT-DOG)

Ortopedik onkolojide ekstremite koruyucu cerrahi serüvenimize ilk başladığımızda ilk önceliğimiz hastalarımızı güvenilir sınırlarla tümörlerinden kurtarmak oldu. Ancak kurtarılmış bir uzvun kullanılabilir hale getirilebilmesi için gereken, özellikle kemik ve eklem kayıplarının rekonstrüksyonunda elimizdeki materyalin ve teknolojik desteğin çok az olduğunu gördük. 1980’lerin başından itibaren gelişmiş ülkelerde yaygın olarak kullanılmaya başlanan mega-endoprotezlerin ne yazık ki o dönemde ülkemizde temin edilmesinin mümkün olmadığını anladık. Burada bir anımı aktarmak isterim. Onkolojık ortopedi eğitimimi tamamlayarak Viyana’dan döndüğümde ilk işim bu tür protezleri üreten firmanın temsilcisini bulmak olmuştu. Temsilciye artık benim burada olduğumu, hocam Prof.Kotz’un sözlü ve yazılı olarak üretici firmayı arayıp gerekenleri söylediğini ve onun da derhal protezleri getirmesini böylece hemen hastalarımızı tedaviye başlayabileceğimizi söyledim. Cevap şu idi: “Bunlar pahalı malzemeler, ciddi maddi yatırım gerektiriyor, üstelik siz kaç tane kullanacaksınız ki? Ben böyle bir yatırım düşünmüyorum”. Bu, onkolojik ortopedideki uzun, zorlu ama zevkli koşumun aşılması gereken hesaba katılmamış ilk engellerinden birisiydi. Sonuçta önümde tümörlerinden kurtardığımız hastalar ve yeniden kullanılabilir hale getirilmesi gereken uzuvlar vardı ve ben çözüm üretmek zorundaydım. Böylece defekt rekonstrüksiyonu için alternatif yöntem arayışına girdik. Defekt köprülemek için en kolay ulaşabildiğimiz materyalin otogreftler olduğunu farkettik ve böylece biyolojik rekonstrüksiyon serüvenimiz başlamış oldu.

Otogreftleri, özellikle fibula ve iliak kanat greftlerini, kolay ulaşılabilir olmaları, ek maliyet getirmemeleri, doku uyumu problemi ve hastalık bulaşma riski olmaması nedeniyle, o dönemden itibaren sıkça kullandık. Ancak, alınabilecek greft miktarının sınırlı olması ve verici saha problemleri nedeniyle otogreftlerinde her zaman yeterli veya en iyi çözüm olmadığını gördük.

Protez olmadığı için hareketli eklem rekonstrüksiyonu yapamadığımız durumlarda kurtarılmış uzvu kullanılabilir hale getirmek için diz artrodezlerini kullandık. Eklemin kalan karşı tarafının yarısının 180 derece döndürülerek greft olarak kullanıldığı yöntemde kaynama problemleri yaşamaktaydık. Bunun sebebi döndürülen kemik parçasının büyük masif bir greft olarak davranması ve osteointegrasyonun sağlanamaması ya da çok uzun sürmesi idi. Ancak bu yöntemle bir çok hastanın eklem hareketleri olmasa da hayatları ve uzuvları kurtarılabildi.
Büyük kemik defektlerini daha hızlı ve güvenilir şekilde köprüleme gereği ve arzusu bizi yeni yöntem arayışlarına itti. Canlı kemik nakli, yani serbest damarlı fibula grefti (SDFG) canlılığını koruyup binen yüklere göre kendini yenileyebilme ve kısa sürede kaynayabilme özellikleri ile ideale yakın çözümdü. Bu yöntemle uzun sürede kaynama ve osteointegrasyon sorunu aşılmıştı. Ancak fibula greftinin tek başına mekanik kuvveti yük taşımaya yeterli değildi, mekanik kuvveti arttırmak için ikiye katlamak ise boyunu kısaltmakta ve geniş defektlerin köprülenmesini imkansız kılmaktaydı. Başarıda en önemli nokta nakledilen kemiğin canlılığını sağlayacak damar anastomozlarını başarı ile yapabilecek ve ortaya çıkabilecek sorunları çözebilecek beceri, gayret ve özveriye sahip mikrocerrahi ekibine sahip olmaktı. Bugün en zor şartlarda başarılmış en karmaşık mikrocerrahi yöntemleri kullanarak tedavi ettiğimiz, sayı ve özellikleri ile uluslar arası değere sahip büyük bir biyolojik rekonstrüksiyon serisine sahibiz. Bu serinin oluşmasında öncelikle iki meslektaşıma teşekkür ediyorum. Birisi “Abi damarlı fibula diye bir yöntem var, gel bunu senin tümör rekonstrüksiyonlarında kullanalım” diyerek yokluk döneminde bu yöntemi getirip ilk serimizin ve deneyimlerimizin oluşmasını sağlayan Dr.Hayati Durmaz’dır. Diğeri ise plastik cerrahiden gelip “Abi ben mikrocerrahi yapmaya karar verdim, tümör rekonstrüksiyonlarına beni çağır” diyerek birlikte çalışmaya başladığımız ve birlikte bu değerli seriyi oluşturduğumuz Dr.Murat Topalan’dır. Günümüzde serbest damarlı otogreftler halen uygun lokalizasyonlarda tek başlarına (örneğin fibula grefti humerusta, iliak kanat grefti kalkaneusta) kullanılmakta ve çok iyi sonuç alınmaktadır.

Mekanik güçlülük avantajı ancak geç ve güç osteointegrasyon dezavantajı olan masif greftleri hızlı ve kolay osteointegrasyon avantajı ancak mekanik güçsüzlük dezavantajı olan damarlı fibula ile kombine etme yöntemini ilk kez diz bölgesi artrodezlerinde kullandık. Böylece geç ve güç sağlanan artrodez sorununu çözmüş olduk.
Mekanik olarak güçlü ve zaman içinde vücudun bir parçası olacak greft temini önemli sorunumuzdu. Otogreftler, özellikle çocuklarda büyük defektler için miktar ve güç olarak yetersizdi. Allogreftlerin, ülkemizde temin edilebilir hale gelmesi ile pek çok problemi çözdüğümüzü düşündük. Allogreftler, özellikle verici saha problemlerini ortadan kaldırmaktaydı ve değişik anatomik bölgelere uyan allogreftler temin etmek mümkündü. Fakat, ülkemizde organ bağışı sorununun çözülememesi ve kemik bankasının oluşturulamaması nedeniyle allogreftleri her zaman yurtdışından yüksek maliyetle temin etmek zorunda kaldık. Temin edilen masif allogreftin defekte birebir uymaması da önemli bir teknik sorun olarak karşımıza çıktı. Teorik düzeyde de olsa doku uyum sorunu ve viral hastalık bulaşma riski hep bir soru işareti olarak aklımızı kurcaladı.

Hem otogreft hem de allogreftlerle ilgili sorunlar, bizi yeni kemik kaynakları aramaya sevketti. Bu noktada bir çeşit masif otogreft olarak da düşünebileceğimiz geri kazanılmış kemik kullanımı devrim niteliğinde bir yöntem olarak karşımıza çıktı. Bu yöntemde çıkarılan tümörlü kemik, tümör hücrelerini öldürecek bir işlemden geçirildikten sonra orijinal yerine yerleştirilmekteydi. Geri kazanılmış kemiğin, şekil ve boyut olarak defekte birebir uyması, doku uyumu ve hastalık bulaşma riski bulunmaması ve ekonomik avantajı nedeniyle önceki yöntemlere göre üstündü. öte yandan tümör hücrelerinin tamamının geri kazanma işlemi sırasında öldüğünün gösterilememesi nedeniyle lokal nüks riski tartışmalı kalmaktaydı. Aynı zamanda bu teknik ile tümör hücrelerinin öldürülmesinin yanında kemik dokusunun da öldürülmesi nedeniyle kaynama potansiyeli düşmekteydi. Bir başka karşılaştığımız sorun da kemoterapi etkinliğinin değerlendirilememesi oldu.
Uyguladığımız ilk geri kazanılmış kemik yöntemi çıkartılan tümörlü kemiğin otoklavize edilerek geri yerleştirildiği yöntemdi. Ancak bu teknik kemiğin kırılgan hale gelmesi ve kaynama sorunları nedeniyle popülarize olamadı, ancak uyguladığımız vakalarda bu kemiği damarlı fibula ile kombine ederek sorunları aşabildik.

Tümörün tamamen yok edildiği ancak kemiğin mekanik gücünün kaybolmadığı yöntem arayışları bir başka seçeneği gündeme getirdi: Ekstrakorporeal irradiasyon. Bu yöntemde bir radyoterapi protokolünün tamamında verilen doz ve hatta daha fazlası (yaklaşık 50 Gy) bir defada verilmektedir. Bu şekilde eklem kıkırdağına, diğer geri kazanma yöntemlerine göre daha az zarar verdiği görüldü. Kısa zamanda yöntemin yük taşıma sorunu olmaması ve glenoid eklem kıkırdağının korunabilmesi nedeniyle özellikle skapula rezeksiyonlarında üstün bir seçenek olduğu anlaşıldı. Skapulanın geri kazanılması, tam yokluğuna göre daha üstün fonksiyonel ve kozmetik sonuç alınmasını sağladı.Ancak uzun dönemde kıkırdak dokusunun kaybı ve kemiğin ileri derecede rezorpsiyonu engellenemeyen sorunlar olarak devam etti.
Kemiğin canlı hücrelerinin ve tümörün tamamen öldürüldüğü, ancak yapısal bütünlüğünün korunduğu bir başka yöntem de sıvı azot içinde dondurma ve çözme yöntemiydi. Rezektat, 20 dakika sıvı azot içinde bekletildikten sonra 15 dakika oda havasında, 10 dakika da serum fizyolojik içinde bekletilerek çözülmesi sağlanıyor, bu sayede cansız masif bir otogreft olarak fonksiyon görüyordu. Yapısal avantajlarının yanında donan kemiğin çözülürken özellikle tümör hücre zarları parçalandığında ortaya çıkan proteinlerin, geri yerleştirme sonrasında zayıf da olsa anti-tümöral bir immün reaksiyona yol açtığı ve sistemik tedaviye katkıda bulunduğu görüldü.
Dev, strüktürel yani masif allogreftlerin protezler ile birlikte uygulanması ile kompozit biyolojik rekonstrüksiyonlar denenen yöntemler arasındadır. Ancak cansız, büyük bir kemiğin implant ile birlikte kullanılması enfeksiyona eğilim yaratmaktadır ve katastrofik sonuçlar doğurması nedeniyle yöntem yaygınlaşamamıştır. Enfeksiyon yada allogreftin tamamen rezorbe olması halinde debridmanların hatta implant ve allogreftin uzaklaştırılması gerekmektedir.
Masif greftlerin tek başlarına çözüm değil sorun kaynağı olacakları fikrindeyim. Bunun nedenlerini açıklamak için hayatımın her aşamasında dikkate aldığım bir temel kurala dikkat çekmek isterim. Doğanın kurallarına karşı işlemeye çalışan her sistem başarısızlığa mahkumdur. Tıp ve tedavi kuralları bence bu sistemin en fazla geçerli olduğu yerdir. Masif greftlerin başarısızlığa mahkumiyetlerini anlamaya çalışırken ortopedi ve kemik iyileşmesindeki iki klasik bilgiyi açıklamak gerekir. Osteomyelit ve Creeping Sustitution:
Osteomyelit, yani kemiğin bakteriyel enfeksiyonlarında, vücut kendisinden kaynaklanmış ancak artık kendisine ait olmayan kemik parçası ile mücadele etmektedir. Vücut bunu dışarı atmaya çalışır. Bu yüzden akıntılar oluşur. Vücut bu kadar büyük bir kemiği atamayacağı için bunun etrafını canlı kemikle sarar ve çevre canlı dokulardan izole etmeye çalışır. Bunun için sanki ipek böceğinin kozasını örmesi gibi bir koza, yada içerisindeki kemiğin cansız olduğu düşünülürse bir tabut gibi ölü kemiği çevreler (Totenlade). Vücut içerisindeki kendine rahatsızlık veren ancak atamadığı için izole etmek zorunda kaldığı ölü ile yaşamaya çalışır.

Creeping substitution: Bütün nakledilen kemikler (kendisinden yada başka insandan alınan) cansız ve vücuda yabancı cisimlerdir. Vücut bunu kendinden yapmaya çalışır. Tıpkı arı kovanına boş bal peteğini koyduğunuzda arının gözenekleri hazırlayarak içini balla doldurması gibi vücut da önce bu kemiğin içindeki canlı hücreleri uzaklaştırır ve geride bir gözenekler yapısı yani petek kalır. Bu gözenekler canlı kemik ile dolar. Bu süreç başlangıcından itibaren 6-7 sene sürer. Bunu histolojik olarak incelediğinizde 7 sene sonra bile halen orada bir şeylerin yapılıp birşeylerin yıkıldığını görürüz. Radyolojik olarak görüntü bir kaç sene sonra olay tamamlanmış gibi izlenim versede, aslında bahsedilen yapım – yıkım süreci devam eder.
Bu yöntem kısa mesafelerde, ve/veya az yük taşıyan bölgelerde zamanla vücuda kabul edilebilirlik için yeterli olabilir. Ancak mesafe uzayıp iş arttığında, yani “masif allogreftler”de, creeping substitution süreci kemiğin kullanılabilir, yük taşıyabilir canlı kemiğe dönüşebilmesi için yeterli değildir. İşte burada az önce bahsedilen vücudun osteomyelit cevabı mekanizması devreye girer. Kemik, yabancı gördüğü dokuyu uzaklaştıramaması nedeniyle aradaki boşluğu hem kendisi tamamlama, hemde yabancı dokuyu çevreleme çabasına girer. Bunu nasıl yapar: Koyduğumuz kemiğin her iki ucunda kaynama başlar, ve burada kaynama dokusunun radyolojik olarak görülmesi hatalı olarak entegrasyonun başladığını düşündürür. Oluşan kaynama dokusunun, allogreftin üzerine doğru yürümesi kaynamanın oluştuğu yönündeki düşünceleri destekler. 1,5 – 2 sene sonra radyolojik olarak tamamen kaynamanın gerçekleştiği zannedilir. Halbuki içerideki yapı üzeri çikolata ile kaplı dondurma gibidir, ince bir kemik tabakası vardır. Bu sisteme normal yük ve fonksiyonları verdiğinizde masif allogreftler ile ilgili karşılaşılan sorun baş gösterir: Ya bağlantı noktalarından, yada allogreftin cansız olmasından dolayı orta kısımdan kırık oluşur. Sonrasında bu ortadaki cansız kemiğin uzaklaştırılmadığı sürece rekonstrükte edilmesi artık mümkün olmaz.

Denenen tüm bu yöntemler bazı avantajlar getirirken, bazı alanlarda da dezavantajlarıyla geliyordu. Hem kemiğin mekanik gücünü koruyacak, biyolojisinin ve canlılığının bozulmadığı, ancak tümör dokusunun tamamen ortadan kaldırıldığı bir yöntem aranmaktaydı. Bu düşünceyle cansız ancak mekanik olarak sağlam masif allogreft yada geri kazanılmış kemik, canlı ancak mekanik olarak yetersiz SDFG ile kombine edildi. “HOT-DOG” olarak da adlandırılan yöntem hem cansız masif bir greftin tek başına kanlanma ve canlanma sorununu hem de tek başına fibulanın mekanik direnç sorununu ortadan kaldırmaktaydı. İçeriye konulan allogreft bir süre mekanik olarak yük taşıyabilir durumdadır, ancak bunun içine yerleştirilen damarlı fibula hızla kaynar, canlı kemikten dışarıdaki cansız kemiğe doğru ince kapiller damarlar ulaşır. Dolayısıyla canlı kemik haline dönüşme sadece “creeping substitution” süreci ile değil, içeriden taşınan daha fazla kan akımı ile de sağlanır. Bu yapı hızla yük taşıyabilecek hale gelir. Zamanla kalınlaşırken etrafındaki kemik ile daha kolay koopere olur. Bu kombinasyon uzun mesafelerin güçlü bir kemik ile köprülenmesini mümkün kılarak iyi bir sonuç sağlamıştır.

Sıvı azot yöntemiyle geri kazanılmış kemik ve SDFG kombinasyonu halen günümüzde kullanılmakta olan en sofistike biyolojik rekonstrüksiyon yöntemidir. Masif allogreft – SDFG kompozit greftine göre çok daha ucuzdur, temin etme problemi, doku uyumu problemi ve hastalık bulaşma riski yoktur. Defekt ile birebir uyumludur. Mekanik kuvvet olarak masif allogreft ile benzer özelliktedir. Masif allogrefte göre en büyük dezavantajı ise patolojik değerlendirmenin kısıtlı olmasıdır. Osteoindüktif ve osteokondüktif özellikleri, yani kaynama potansiyeli, diğer geri kazanma yöntemlerine göre daha üstündür. Damarlı fibula grefti ile konsolidasyon kapasitesi arttırılmıştır. Tek SDFG ile rezeksiyon sahasının tamamen köprülenemediği durumlarda çift (bilateral) SDFG ile “HOT-DOG” uygulaması mümkündür. Yakın gelecekte biyolojik rekonstrüksiyon alanında doku mühendislerinin geliştirdiği yeni yöntemlerin ağırlık kazanması olası gözüküyor. Halen devam etmekte olan pek çok pre-klinik ve klinik çalışma, defektlerin greft yerine osteoblast kültürü ve büyüme faktörleri emdirilmiş sentetik kemik taslakları ile doldurulmasını incelemektedir.

Biyolojik rekonstrüksiyon yöntemleriyle non-biyolojik yöntemlere göre uzun dönemde daha kalıcı çözümler sağlanmaktadır. Biyolojik rekonstrüksiyon komplikasyonlarının tedavisi daha az morbiditeye yol açmaktadır ve teknik açıdan daha kolaydır. Onkolojik ve fonksiyonel sonuçlar çok iyidir. Kemik tümörlerinin tedavisinde biyolojik rekonstrüksiyon tercih edilen tedavi modalitesidir. Zaman biyolojik rekonstrüksiyonda rekonstrüksiyonun ve hastanın lehine işlerken, non-biyolojik rekonstrüksiyonda komplikasyonların lehine, sağlam doku ve fonksiyonların aleyhine çalışmaktadır.